In der Vergangenheit verhielt sich Bolton äußerst konfrontativ gegenüber Kuba. Als Unterstaatssekretär für Rüstungskontrolle hatte er Kuba im Jahre 2002 beschuldigt, „biologische Waffen in Zusammenarbeit mit Feinden der USA zu entwickeln“. Kuba sei eine „terroristische Bedrohung für die USA“. Der frühere UN-Botschafter hob immer wieder hervor, dass Kuba, Venezuela und Nicaragua die Interessen der USA in der Region unterminieren würden.