Ursache der Erkrankung ist ein Thiaminmangel (Vitamin-B1-Mangel) aufgrund von Mangel- oder Fehlernährung, Resorptionsstörungen und Hungerzuständen (z. B. Anorexia nervosa). Häufig tritt sie bei Alkoholikern auf, die ihren Kalorienbedarf überwiegend mit Alkohol decken. Zwar ist anzumerken, dass in der Bierhefe ein hoher Thiamin-Gehalt (Vitamin B1) zu finden ist, dieser jedoch im fertigen Produkt Bier kaum mehr existent ist, da die Hefe während des Brauvorganges wieder abfiltriert wird. Somit ist zum einen die Thiaminzufuhr reduziert, aber auch die Resorption sowie die Enzymaktivität gestört. Im Laufe der Zeit entstehen so immer mehr Schädigungen vor allem im limbischen System, hier besonders in den Corpora mamillaria und dem Hippocampus. Das Korsakow-Syndrom kann allein oder im Verlauf einer bzw. im Anschluss an eine Wernicke-Enzephalopathie (Wernicke-Korsakow-Syndrom) auftreten.